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A biotransformação compreende o conjunto de reações químicas por meio das quais o organismo modifica a estrutura dos fármacos e de outras substâncias xenobióticas, com o objetivo principal de aumentar a sua polaridade e facilitar a sua eliminação renal ou biliar. Embora numerosos tecidos possuam capacidade metabólica, o fígado constitui o órgão de maior relevância quantitativa, dado o seu elevado fluxo sanguíneo e a abundância de sistemas enzimáticos localizados no retículo endoplasmático liso dos hepatócitos.

As reações de fase I, também denominadas de funcionalização, introduzem ou expõem grupos funcionais polares por meio de processos de oxidação, redução e hidrólise. A maior parte das oxidações é catalisada pelas mono-oxigenases do citocromo P450, uma superfamília de hemoproteínas cuja atividade requer NADPH e oxigênio molecular. As isoformas CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2 participam do metabolismo da maioria dos fármacos de uso clínico, e a sua expressão apresenta marcada variabilidade interindividual de origem genética e ambiental.

As reações de fase II, ou de conjugação, unem o fármaco ou o seu metabólito a moléculas endógenas como o ácido glicurônico, o sulfato, a glutationa ou grupos acetila, originando compostos geralmente inativos e mais hidrossolúveis. A glicuronidação, mediada pelas UDP-glicuronosiltransferases, representa a via de conjugação mais importante em termos quantitativos. Cabe ressaltar que a sequência fase I seguida de fase II não é obrigatória, visto que certos compostos se conjugam diretamente.

Diversos fatores modificam a velocidade de biotransformação, entre eles a idade, o sexo, o estado nutricional, a presença de doença hepática e a administração concomitante de outros fármacos. Os indutores enzimáticos incrementam a síntese de isoformas do citocromo P450 e reduzem as concentrações plasmáticas dos substratos, enquanto os inibidores diminuem a sua atividade e podem conduzir a acúmulo e toxicidade. No recém-nascido, a imaturidade dos sistemas de conjugação prolonga a meia-vida de numerosos compostos, e no idoso a redução do fluxo sanguíneo hepático determina menor depuração.

Alguns fármacos são administrados como pró-fármacos, substâncias farmacologicamente inativas que requerem ativação metabólica para exercer o seu efeito terapêutico, circunstância de especial relevância em pacientes com função hepática comprometida ou com polimorfismos que reduzem a atividade enzimática.